又稱細胞毒型或溶細胞型變態反應。參加反應的抗體大多是IgG（免疫球蛋白G）；并有補體參與，故常可導致靶細胞的溶解；變應原多數是藥物半抗原。目前認為，在該類變態反應中靶細胞抗原（紅細胞Rh抗原）或藥物半抗原與機體的血細胞（紅細胞、白細胞、血小板）結合后，刺激機體產生相應的抗體IgG（少數是IgM、IgA）。當相同抗原再次刺激機體時，抗原與相應抗體結合，形成免疫復合物，從而通過三條途徑殺傷靶細胞，即：激活補體，使靶細胞溶解；通過免疫調理作用，使靶細胞粘附在吞噬細胞表面，繼而被吞噬裂解；靶細胞表面所結合的抗體與K細胞（見免疫活性細胞）表面的受體特異性結合，使K細胞活化，破壞靶細胞。根據其抗原來源不同，可將Ⅱ型變態反應性疾病分為兩大類：一是抗原是機體自身，如臨床上常見的輸血反應、新生兒溶血癥、自身免疫性溶血性貧血、肺-腎綜合癥等。二是抗原來自機體以外，如臨床上多見的由藥物半抗原等引起的粒細胞減少癥、溶血性貧血、血小板減少性紫癜等。
